神药又有新功能,联合用药需注意!

2019-12-05 15:24

二甲双胍是临床应用最广泛的降糖药。


如无禁忌证和不耐受,二甲双胍是治疗2型糖尿病(T2DM)的首选和全程药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中。



二甲双胍真是一个神奇的小分子。



不但有很好的降糖疗效和安全性,而且可以降脂、抗肿瘤、预防心血管并发症,最近还发现二甲双胍有提高老化神经干细胞活力、促进毛发再生等降糖外作用。


一、促进神经髓鞘的再生,有望治疗多发性硬化症


据奇点网消息:


前不久,英国剑桥大学的Robin J.M. Frankli及其领导的团队,在顶级期刊《细胞·干细胞》上发文称:


他们发现一类特殊的老化神经干细胞,经过二甲双胍处理之后,能恢复对促分化信号的响应,重现年轻态的活力,进一步促进神经髓鞘的再生。




这一发现意味着,二甲双胍有望用于治疗不可逆的神经变性相关疾病,例如多发性硬化症等。


一些多发性硬化症患者,会出现肌无力,大小便失禁,记忆力下降,听力、吞咽和咀嚼功能逐渐丧失等症状,最终可能导致残疾。


二、刺激休止期毛囊,或可治疗脱发


休止期脱发是最常见的脱发类型之一,通常集中在头皮顶部。



加州大学洛杉矶分校华人科学家HuangJing团队发现,二甲双胍可以刺激小鼠休止期毛囊进入生长期,促进毛发生长,相关研究被发表在著名学术期刊《细胞报告》上。


毛囊是令毛发生长的皮肤细胞。所有的毛囊与人一起出生,并伴随人的一生,毛囊死亡后是不能再生的。



科学家在用二甲双胍治疗中国和印度的多囊卵巢综合征患者时,也曾观察到,二甲双胍与头发脱落减少有关。


三、二甲双胍多样的治病潜力


随着研究的深入,二甲双胍的治病潜力不断被拓展,除最新发现外,二甲双胍还至少被发现具有十几种作用。


1、抗衰老


2016年,美国第一项临床试验——用二甲双胍抗衰老的研究获得食品药品管理局批准。


已有的研究初步显示,二甲双胍通过与热量限制相关的方式,激活AMPK、抑制mTOR及其下游的相关分子发挥其抗炎、保护心血管疾病、抗肿瘤以及抗衰老等作用,这使得二甲双胍有希望成为一个抗衰老药物。


2、降低体


二甲双胍是一种可降低体重的降糖药。其能增加胰岛素的敏感性,减少脂肪的合成。而对于很多2型糖友而言,体重的降低本身就是一件有利于血糖稳定控制的事。


美国糖尿病预防计划(DPP)研究小组的一项研究显示,在非盲研究7年-8年的时间里,接受二甲双胍治疗的患者,体重平均减轻3.1千克。


3、心血管保护


二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗,降低基础和负荷后胰岛素水平,起直接或间接的心血管保护作用。


UKPDS研究显示,使用二甲双胍的肥胖2型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%。


4、改善血脂


二甲双胍可降低2型糖尿病患者血浆TG、LDL‐C及TC水平,但对HDL‐C改变不明显。


5、抗肿瘤


糖尿病可能是多种肿瘤,如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的风险因素。


二甲双胍可激活AMPK通路,而AMPK通路的激活除影响代谢外,还可抑制肿瘤的发生发展。


多项荟萃分析结果显示,二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等癌症风险降低相关。


6、抗骨质疏松


二甲双胍可以减少糖尿病患者发生骨折的风险,有一定的抗骨质疏松症作用。


二甲双胍可提高骨质疏松动物模型的骨密度,防止骨流失;二甲双胍能够促进骨髓间充质干细胞的成骨分化,抑制其成脂分化,在促进成骨细胞的增殖、分化、矿化以及抑制破骨细胞活性等方面均能够发挥一定的作用。


7、延缓白内障、青光眼等的发生


二甲双胍可清除机体老化过程中产生和积累的活性氧及氧自由基,避免细胞的氧化损伤,从而延缓年龄相关性白内障的发生和发展。


二甲双胍部分阻断线粒体电子传递链上的复合物,阻止了活性氧的产生,减少其对小梁网细胞的损伤,阻止了青光眼的发生。


8、改善认知功能


回顾性队列研究提示,T2DM患者发生的帕金森风险是非糖尿病患者的2.2倍,其中单独使用磺脲类药物治疗的患者风险增加了57%,但磺脲类药物与二甲双胍联用者的风险未见增加。


研究显示,二甲双胍可通过AMPK信号通路激活下游神经干细胞中的非典型蛋白激酶C(aPKC)‐CBP通路,促进新神经元的生长,或对神经系统损伤有修复作用。


9、治疗多囊卵巢综合征


多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的女性内分泌疾病,以排卵功能紊乱和高雄激素血症为特征,主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮。


二甲双胍可降低血浆胰岛素水平,降低雄激素水平,提高雌二醇水平,改善PCOS患者的多毛症,使月经规律、诱导排卵。


10、改善肠道菌群


二甲双胍能通过调控肠道菌群达到降糖的作用,当糖尿病患者使用二甲双胍治疗时,机体肠道中的微生物组成和功能就会发生有利的改变,从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸起到降糖作用。


11、预防雾霾引起的炎症


PM2.5进入人体后,导致肺泡巨噬细胞释放炎症因子白介素-6(IL-6)入血,IL-6会在肝脏中诱导多种凝血因子的表达,具有增加动脉血栓的倾向。


美国ScottBudinger教授领导的团队在小鼠中证实,二甲双胍能抑制PM导致的肺泡巨噬细胞释放IL-6,能明显减少小鼠颈动脉因PM加速的栓塞时间,与未暴露于PM2.5的小鼠的栓塞时间相当。


12、逆转肺纤维化

特发性肺纤维化(IPF)多见于老年人,确诊后的中位生存时间仅为2-3年。


2018年和2019年的2项最新研究发现,二甲双胍在体外IPF患者肺组织细胞以及小鼠模型中显示出了显著的抗纤维化作用,并且未观察到不良的全身性副作用。


13、治疗部分自闭症


最近,麦吉尔大学的研究人员发现,二甲双胍可治疗某些形式自闭症的脆性X综合征,且该创新性研究发表在《自然》子刊《NatureMedicine》杂志上。


脆性X综合征的主要临床表现为自闭症、语言及社交能力低下、多动易怒、社会反应能力差等。研究发现二甲双胍可恢复脆性X综合征小鼠模型的主要异常表型。


14、协助戒烟


宾夕法尼亚大学的研究人员发现,长期的尼古丁使用会导致AMPK信号通路的激活,而尼古丁戒断时AMPK信号通路会受到抑制。因此他们推断如果用药物激活AMPK信号通路就可能缓解戒断反应。


二甲双胍是一种AMPK激动剂。


当研究人员给产生尼古丁戒断反应的小鼠使用二甲双胍时,他们发现这可以缓解小鼠的戒断反应。他们的研究表明二甲双胍可以用于协助戒烟。

四、二甲双胍与这十一种药物合用,要谨慎!

二甲双胍是治疗二型糖尿病的首选和全程药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中。

因为二型糖尿病患者可并发高血压、冠心病、肾脏病、视网膜病变、糖尿病足等多种疾病,常需要合并应用多种药物,因此应格外关注二甲双胍的有临床意义的药物相互作用。

1、六味地黄丸

六味地黄丸由熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻6味药材组成。

动物实验结果显示,六味地黄丸可延缓二甲双胍的吸收,增加二甲双胍的生物利用度。

处理措施避免同时服用,监测血糖水平。

特别提醒树脂类中药材,如苏合香、血竭、乳香等可减少二甲双胍的吸收。

2、抗胆碱药

常用的抗胆碱药物有甲氧氯普胺(胃复安)、溴丙胺太林(普鲁苯辛)、山莨菪碱(颠茄片)、阿托品等。

二甲双胍的极性大、水溶性强,主要在小肠上部吸收。抗胆碱药物可通过延长胃排空时间,增加二甲双胍在胃和小肠的停留时间,使二甲双胍吸收增加。

处理措施:延长间隔时间,监测血糖水平。


3、头孢氨苄

二甲双胍不被肝脏代谢,主要以原型经肾脏排泄二甲双胍的肾脏排泄主要依赖于肾脏的转运蛋白,包括:

  • 多药及毒性化合物外排转运蛋白1(MATE1)

  • 多药及毒性化合物外排转运蛋白2K(MATE2K)

  • 有机阳离子转运蛋白2(OCT2)

两性离子药物头孢氨苄是MATE1的底物,可竞争性抑制二甲双胍的肾脏排泄,降低二甲双胍的清除率,增加二甲双胍的血药浓度和生物利用度。

处理措施:监测血糖水平,或更换抗生素。

4、西咪替丁

西咪替丁为选择性H2受体拮抗剂。

西咪替丁作为“多药及毒性化合物外排转运蛋白1(MATE1)”抑制剂,能明显抑制二甲双胍的肾脏排泄,可使健康受试者的二甲双胍血药峰浓度增加81%,生物利用度增加50%。

处理措施:同时服用二甲双胍和西咪替丁的患者,可能需要减少二甲双胍的剂量。

5、乙胺嘧啶

乙胺嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶,干扰疟原虫的叶酸正常代射,主要用于疟疾的预防,也可用于治疗弓形虫病。

乙胺嘧啶作为“多药及毒性化合物外排转运蛋白1(MATE1)”抑制剂,可增加二甲双胍的血浆浓度,提高降糖效果,同时增加低血糖风险。

另外,乙胺嘧啶可引起叶酸缺乏,可引起巨细胞性贫血、白细胞减少症等。

处理措施:监测血糖水平,监测血象,长期合用还需监测叶酸水平。

6、乙胺丁醇

乙胺丁醇作为“多药及毒性化合物外排转运蛋白1(MATE1)”和“多药及毒性化合物外排转运蛋白2K(MATE2K)”抑制剂,可抑制二甲双胍的肾脏排泄,从而增加低血糖风险。

处理措施:监测血糖水平,必要时调整二甲双胍的剂量。

7、维拉帕米

维拉帕米可降低二甲双胍的肝内摄取,影响二甲双胍的降糖效果。

处理措施:监测血糖水平,必要时调整剂量或更换药物。

8、呋塞米(速尿)

二甲双胍与呋塞米合用,二甲双胍的生物利用度增加,但肾清除无变化;呋塞米的峰浓度和生物利用度均下降,终末半衰期缩短,肾清除无改变。

处理措施:监测血糖水平。

9、经肾小管分泌的阳离子药物

地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄氨嘧啶、氨基糖苷类抗生素、万古霉素等阳离子药物,理论上可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统,发生相互作用。

处理措施:监测血糖水平,监测肾功能,必要时调整二甲双胍或相关药物的剂量。

10、可引起血糖升高的药物

可引起血糖的药物有:噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等。

处理措施:要密切监测血糖,而在这些药物停用后,要密切注意低血糖的发生。

11、碘造影剂

向血管内注射碘化造影剂可能导致肾功能衰竭,引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。

处理措施:患者在造影检查前或检查时必须停止服用二甲双胍,在检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以恢复服用。


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