这五种超级罕见癌症,有药可用了?

2019-11-29 10:26
文章附图
本文作者:子非鱼 (上海某肿瘤医院医生)
2019年年终,一个关于年发病率低于百万分之一的超级罕见病肾上腺皮质癌,突然成为了医学界的一个关注焦点。美国安德森癌症中心的肾上腺皮质癌专家mouhammed a habr博士证实,PD-1抗体pembrolizumab治疗晚期肾上腺皮质癌,控制率为60%左右,客观有效率为15%左右。随即,纽约斯隆凯特琳癌症中心、芝加哥西北大学等美国排名在前十的三家癌症治疗中心,先后发布试验数据,支持了这一说法。


肾上腺皮质癌作为罕见癌症中的超级癌症,每百万人中发病仅为一到两人。这个生产人体所需的激素,并管理人类情绪的肾上腺器官的癌症,五年生存率仅为百分之十左右。自1969年有一个名叫米托坦的药,成为肾上腺皮质癌惟一的获批药物外,三十年来,没有一款新药得到批准。PD-1抗体pembrolizumab有望在新的试验后,成为第二款获得批准的免疫治疗药物。


肾上腺皮质癌的好消息,也使人们开始对这些罕见癌症缺医少药的现状,重新给予了关注。


全国肿瘤登记中心的最新数据显示:最近几年,全国每年新增的癌症患者高达四五百万,相当于每分钟新增八九个肿瘤病人。其中,年发病人数超过7万人(相当于年发病率超过5/10万)的常见肿瘤,包括肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、宫颈癌、喉癌、甲状腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、膀胱癌、白血病。这些肿瘤,是大众相对比较熟悉,学术界研究较多,新药新技术研发较多的癌症种类。


另一方面,医学界还存在着不少年发病率低于1/10万的少见癌种,如如睾丸癌、恶性黑色素瘤、肾上腺皮质癌等。这些少见癌种,全国每年新增的病人人数低于1-2万,有的甚至只有几百数千人,散落在960万平方公里的土地上,稀稀落落。一直以来,学术界、药企、媒体乃至社会大众,对这些少见肿瘤缺乏认知,不幸罹患这些少见癌种的病友,常常陷入孤立无援、“缺医少药”的绝境。
笔者特此选取五个最具特色、最有代表性的少见癌种,逐一分享其在国际上最新的治疗手段和最真实的生存数据,期待给这部分“生而不幸”、“生而顽强”的病友提供一个治疗的参考方案。
01
恶性黑色素瘤


恶性黑色素瘤,是由于一种能生产黑色素的细胞癌变而来的特殊的恶性肿瘤,可以长在全身各处的皮肤上,可以长在身体内表面的各种黏膜上(比如肠道黏膜、生殖器黏膜、甚至眼睛里面的脉络膜上),也可以生长或转移到各大重要的脏器上(比如大名鼎鼎的美国前总统卡特,前几年就不幸罹患了恶性黑色素瘤,而且发生了脑转移)。


这种肿瘤,在欧美和澳大利亚发病率较高,不过绝大多数是长在皮肤上的;然而,在国内,恶性黑色素瘤发病率较低,且相当高比例的患者长在肢端和黏膜——针对原发于皮肤的恶性黑色素瘤,最近几年不断涌现出PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药、肿瘤浸润淋巴细胞回输(TIL技术)、T-VEC溶瘤病毒等新药新技术,患者生存期已经出现了巨大的飞跃;5年生存率从15%-20%,提高到了50%左右;甚至其中一部分晚期患者,接受治疗后都可以实现长期生存、临床治愈。


不过,国内更流行的肢端和黏膜型恶性黑色素瘤,对单纯的PD-1抗体等免疫治疗疗效不佳。近期,北京大学肿瘤医院的郭军教授发明了一种组合方案:国产的PD-1抗体联合早就上市的靶向药阿昔替尼,用于治疗原本认为最难治的晚期黏膜型恶性黑色素瘤,取得了60%的有效率和超过80%的控制率。这样一个中国学者原创的方案,不仅可以造福国内的患者,同时也为全球的恶性黑色素瘤的诊治,提供了中国智慧。
02
室管膜下巨细胞星形细胞瘤


结节硬化症(Tuberous Sclerosis Complex,TSC),是一种罕见病,累及多器官、以良性肿瘤为特征的常染色体显性遗传性疾病。欧美的流行病学调查显示:TSC新生儿发病率为1/6000~1/10000。据不完全统计,中国有超过10万名TSC患者。TSC的临床表现个体化差异大,因此很容易被误诊及延误治疗,给患者造成较大的经济负担并且影响生活质量,甚至威胁生命。同时由于TSC缺乏认知关注和专科化诊疗,TSC患者非常的孤独无助。结节硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤(TSC-SEGA),是一种主要发生于3岁以下的婴儿和儿童的低度恶性的罕见脑部肿瘤;常见的症状主要是头痛、恶心、呕吐、视力模糊、性格改变、癫痫发作等。欧美的流行病学调查显示:约15%的TSC患者合并SEGA,手术治疗是治疗手段之一;然而手术治疗创伤大、风险高。
既然是一种遗传病,TSC的发病机制一定和基因改变有关。研究表明,TSC1/TSC2基因致病性突变引起mTOR信号通路过度活化是TSC的关键发病机制。因此,mTOR抑制剂就是治疗这个毛病最“本“的治疗方式。近期,国家医保局组织的新一轮医保药品准入谈判,正式将mTOR抑制剂依维莫司,治疗TSC-SEGA这个罕见肿瘤纳入医保。临床研究数据显示:依维莫司治疗TSC-SEGA,一左右的患儿脑袋里的肿瘤可以明显退缩,而且疗效可以长期维持。
03
滑膜肉瘤


2016年5月爆发的“魏则西事件”,带给国内众多医疗机构、百度集团以及一种流行很多年的免疫细胞治疗技术,极大的冲击。正是由于该事件,当时的国家卫计委在全国范围内叫停了所有有偿收费的免疫细胞治疗。这是因为,此前在国内以及东南亚部分国家盛行的免疫细胞治疗技术,主要是陈旧的CIK、DC-CIK、NK等技术,这类技术将病人外周血中免疫细胞分离出来,然后在体外未经筛选和基因改造,简单扩增后就重新回输给肿瘤病人,疗效甚微;欧美的主流国家,多数早就放弃了该类技术的研发和推广,而时至今日,在国内的部分机构以及日本、韩国、中国台湾等地区“改头换面”、“新瓶装旧酒”后依然红火;依然有少数不明真相、求心切的晚期肿瘤病友,前仆后继地加入其中,最后落得“人财两空”,不免令人扼腕叹息。


不过,也不是所有的免疫细胞治疗都是洪水猛兽、都是欺世盗名的骗局;近年来,欧美国家正在研究的TCR-T等技术,通过体外的基因改造以及筛选肿瘤表面靶点高表达的特定病友,从而实现了疗效的飞跃。以当时魏则西同学罹患的晚期滑膜肉瘤为例,这类少见的软组织肉瘤中的70%以上的病友均高表达NY-ESO-1。对于NY-ESO-1高表达、且符合一定配型条件的晚期滑膜肉瘤患者,接受针对该靶点研发的TCR-T治疗,可以取得50%左右的有效率,目前正在国外进行大规模临床试验,前景诱人。
此外,针对软组织肉瘤研发的抗血管生成的国产靶向药,安罗替尼,也被证实对滑膜肉瘤和腺泡状软组织肉瘤,这两种特殊的亚型,疗效最好。当年夺去性命的顽疾,不断涌现出新药和新技术;这样的好消息,连同他的父母老来得子一起,可堪告慰九泉之下的魏则西同学。
04
鼻咽癌

鼻咽癌,是一种非常特殊的恶性肿瘤;生长在人体鼻子最里面的鼻咽部,位置隐匿,症状非特异,经常导致误诊和漏诊。更为奇特的是,鼻咽癌主要高发于我国南部和东南亚国家的某些地区,在欧美国家非常罕见。全球鼻咽癌发病率最高的地方,在我国广东省;全球一半以上的鼻咽癌患者,在我国,尤其集中于华南地区。因此,鼻咽癌也被称为“广东癌”。
经过我国学者几代人的学术接力,目前已经基本确定鼻咽癌与EB病毒有千丝万缕的联系:我国超过90%的鼻咽癌患者,癌组织里可以找到EB病毒感染的痕迹;大量的基础研究证实,EB病毒的活化,促进了鼻咽癌的发生和发展。


既然,EB病毒是导致鼻咽癌的元凶之一;那么,有没有办法通过针对EB病毒,来治疗鼻咽癌呢?答案是肯定的。虽然目前鼻咽癌治疗的最主流手段是放化疗,然而利用EB病毒特异性的T细胞回输,配合放化疗,可以在一部分晚期和局部晚期患者中,增强疗效。美国贝勒医学院和新加坡的教授,联手开发了可以商业化的EB病毒特异性T细胞回输技术。小规模数据提示该技术联合传统化疗,用于晚期鼻咽癌的一线治疗,有效率超过70%,目前正在东南亚国家开展三期临床试验——解铃还须系铃人,期待这样一种靶向EB病毒的抗癌技术,可以成为攻克鼻咽癌的有力武器。
05
肾上腺皮质癌


肾上腺,是藏在肾脏上面一个只有黄豆大小的、不起眼的内分泌器官,可以分泌诸多重要的激素,调控着人体的水盐代谢、应激反应以及饮食男女的性欲。这样一个神奇的组织,极少见的情况下,也会长癌——肾上腺皮质癌,是一种极其罕见、治疗手段非常有限、治疗效果较差的恶性肿瘤。截至目前,晚期肾上腺皮质癌,只有一种“偏门”的化疗药(米托坦),被证实具有一定的疗效;除此之外,留给肾上腺皮质癌病友的,就是无穷无尽的未知。


不过,天无绝人之路。最近一年多来,几大PD-1抑制剂纷纷证实可以用于治疗晚期肾上腺皮质癌,部分患者疗效持久。


  • 2018年10月,法国科学家率先报道PD-L1抗体Avelumab治疗晚期难治性肾上腺皮质癌,控制率接近50%;对PD-L1阳性的患者,客观有效率可达16.7%。

  • 2019年9月,美国安德森癌症中心进行的一个为期两年的二期临床试验证实,PD-1抗体pembrolizumab治疗晚期肾上腺皮质癌,控制率为60%左右,客观有效率为15%左右。

  • 2019年10月,美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的科学家宣布,PD-1抗体pembrolizumab治疗晚期肾上腺皮质癌,有效率为23%,控制率为52%,中位总生存期超过了2年;

  • 上周,美国芝加哥西北大学的科学家发表研究文章,PD-1抗体Nivolumab治疗晚期肾上腺皮质癌,副作用可控,且具有初步的疗效


来自欧美各个国家,越来越多的数据显示:PD-1抑制剂,单药使用或者配合其他传统治疗,可以用于治疗晚期肾上腺皮质癌。


业内人士认为,PD1抑制剂有望获批成为治疗肾上腺皮质癌的突破性药物。

pc配图.jpg